腹主动脉瘤（AAA）无症状增长直至发生破裂，导致其临床死亡率高达65%–85%。作为一种退行性血管并发症，AAA病理特征包括血管平滑肌细胞（VSMC）耗竭、活性氧（ROS）失调、细胞外基质（ECM）降解和炎症细胞浸润。长期以来，血管壁的炎症反应被认为是AAA形成的关键触发因素。此外，最近研究将细胞衰老与AAA发病机制联系起来。因此，揭示决定血管炎症和衰老的关键调节蛋白对于找到有效的AAA疗法至关重要。
心肌素相关转录因子（MRTF）包括心肌素（MYOCD）、心肌素相关转录因子A（MRTFA、MKL1）和心肌素相关转录因子B（MRTFB、MKL2），组成一个共激活因子家族，可增强血清反应因子（SRF）转录活性。尽管已有报道MKL1有与MYOCD类似的促血管平滑肌分化作用，但MKL1无法代偿MYOCD缺失引起的VSMC收缩基因表达的变化。在一些血管并发症中，MKL1活性增加，会激活不同的基因表达导致血管适应不良，如VSMC迁移、巨噬细胞凋亡、ROS过度生成和血管硬化。然而，MKL1在AAA发生和进展中的机制尚未阐明。另外，应激反应途径p38MAPK是炎症、增殖、迁移和细胞凋亡的关键调节因子，然而编码p38α的Mapk14基因在AAA形成过程中的作用及其上游调节因子仍有待探索。
年5月，来自AugustaUniversity的龙小纯教授课题组在RedoxBiology上发表了题为“MKL1cooperateswithp38MAPKtopromotevascularsenescence,inflammation,andabdominalaorticaneurysm”的文章。该文章揭示了MKL1/p38MAPK在AAA形成中的作用机制，提出靶向MKL1/p38MAPK通路可能作为AAA潜在有效的治疗方法。
研究者首先分别在小鼠和人的主动脉瘤组织中检测MKL1的表达，选用高脂喂养Apoe-/-小鼠同时泵注血管紧张素II（AngII）的经典主动脉瘤模型，测定主动脉瘤和正常主动脉中MKL1的表达和共定位，同时进行相应的单细胞测序以定位其中MKL1表达显著升高的细胞类型，并在人的主动脉瘤组织中进行MKL1的表达验证。结果表明，小鼠和人的主动脉瘤组织中MKL1的表达显著增加，可能参与平滑肌细胞表型转换。
接下来，研究人员构建了MKL1-/-小鼠，发现与野生型小鼠相比，其AAA形成和破裂显著减少，弹力纤维降解程度等AAA相关评价指标明显得到改善，作为AngII诱导AAA形成的早期事件，MKL1的基因敲除和抑制剂（CCG-）均显著保护小鼠主动脉避免发生夹层，并且敲低MKL1使得血管壁和血管平滑肌细胞(VSMC)的衰老程度和炎症反应显著降低。
研究者进一步探讨了MKL1的下游调控分子机制，通过MKL1的敲除和抑制剂（CCG-）的使用，发现AngII诱导的促炎通路关键激活分子p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)活性被显著抑制。与MKL1类似，Mapk14（编码p38α，VSMC中p38MAPK家族的主要异构体）的缺失抑制了AngII诱导的AAA形成、血管炎症和衰老标志物的表达。以上结果表明，平滑肌细胞中激活的p38MAPK通路可能与MKL1协同促进AAA进展。
该研究证明了MKL1通过增强血管衰老和炎症在促进AAA形成中起关键作用。MKL1对AAA形成的作用机制涉及Mapk14，其在平滑肌细胞中的缺失重现了Mkl1-/-小鼠中的表型。鉴于MKL1的基因敲除和抑制剂使用均能抑制AAA的形成以及MKL1在人AAA组织中的高表达，MKL1可能成为预防和治疗AAA的潜在药物靶点。
该论文的共同第一作者是来自AlbanyMedicalCollege的高萍和AugustaUniversity的高盼，龙小纯教授为本文的通讯作者。
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