皮肤科医生刘*连 https://baijiahao.baidu.com/s?id=1706517764816994709&wfr=spider&for=pc腹主动脉瘤(AAA)是一种永久性的、局部的腹主动脉扩张，可能导致主动脉破裂的致命后果。目前，尚未有药物来抑制AAA的进展和破裂。AAA的特点是主动脉壁基质广泛降解，导致动脉壁重构并最终破裂，其中平滑肌细胞(smoothmusclecell,SMC)表型转换和基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases,MMPs)尤其是MMP2和MMP9起关键作用。
RNA编辑是影响mRNA剪接的重要机制，已被证明在哺乳动物胚胎发育和组织稳态中发挥着关键作用，并与许多疾病的发生有关。A-to-IRNA编辑是由作用于RNA的腺苷脱氨酶(ADAR)催化，ADAR1可以调节RNA稳定性、microRNA加工和RNA存储。已经证实，ADAR1在SMC表型转换和血管重构中发挥了重要作用，这为研究ADAR1在腹主动脉瘤中的作用提供了思路与证据。
年9月23日，来自密苏里大学医学院的陈仕友教授团队在CirculationResearch上发表了题为“ANovelMechanismUnderlyingInflammatorySmoothMusclePhenotypeinAbdominalAorticAneurysm”的研究论文，阐释了SMC中ADAR1缺失可以有效减轻AAA的发病进展。
首先，研究人员对慢性灌注血管紧张素II(AngII)诱导的ApoE-/-腹主动脉瘤(AAA)模型小鼠主动脉进行免疫荧光检测，发现与对照组相比，AAA中ADAR1表达明显升高，并且与平滑肌标志物ACAT2共定位。同时，Westernblot显示，在小鼠和人AAA组织中，ADAR1表达均显著上调，这表明ADAR1可能参与AAA的发展。由于ADAR1纯合敲除小鼠胚胎致死，研究人员选择了ADAR1杂合敲除小鼠，在灌注AngII后，与ApoE-/-小鼠相比，ADAR1+/-;ApoE-/-小鼠中AAA的发生率明显降低，弹性蛋白的降解得到抑制。
SMC表型转换（由收缩表型转换为炎症表型）在AAA中发挥重要作用。一方面，SMC表型转换使得MMP2和MMP9的表达及活性明显增加，导致了弹性蛋白的降解；另一方面，血管细胞黏附分子1(VCAM-1)表达增加，收缩型平滑肌标志物ACTA2和calponin表达减少。然而在ADAR1+/-;ApoE-/-小鼠中，这些标记物的表达不受AngII的影响，表明ADAR1缺陷阻止了AAA发展过程中SMC表型转换。同时，研究者将ApoE-/-或ADAR1+/-;ApoE-/-小鼠的腹主动脉移植到受体ApoE-/-小鼠中建立异位移植模型，并将受体主动脉结扎以使血流绕道至供体主动脉。一周后，灌注AngII28天，移植的ADAR+/-小鼠主动脉直径明显小于ApoE-/-小鼠主动脉，并且中膜变性和弹性蛋白断裂得到缓解，表明血管细胞中ADAR1在AAA中发挥了重要作用。
根据病变组织的免疫荧光定位，ADAR1在SMC中显著表达，研究人员构建了平滑肌杂合敲除(ADAR1sm+/-)小鼠，通过灌注AngII，与前面结果一致，ADAR1sm+/-小鼠对动脉瘤形成具有抵抗性，弹性蛋白断裂明显减少。IL-1β被证明可以诱导SMC表型转换，利用shRNA下调ADAR1可阻止IL-1β诱导的收缩型SMC标记蛋白下调，减弱炎症型SMC标记蛋白VCAM1、MMP2和MMP9的上调，并抑制细胞分泌的MMPs活性。
在机制研究中，作者使用放线菌素D干扰了基因转录，与对照组相比，shADAR1组MMPs的mRNA半衰期明显缩短，表明ADAR1能促进MMP2和MMP9的mRNA稳定性。有文献报道，HuR也能发挥相似的作用。免疫共沉淀结果显示，在SMC中，ADAR1与HuR相互结合，并在放线菌素D处理的shADAR1的SMC中，过表达HuR不能增加MMP2和MMP9mRNA的半衰期，说明ADAR1通过HuR调控MMP2和MMP9mRNA的稳定性。在小鼠和人AAA标本中，同样发现ADAR1-HuR相互作用显著增加，并且MMP2和MMP9mRNA稳定性也增加。
该文发现了ADAR1在小鼠和人AAA病变特别是在主动脉SMC中显著上调，促进了SMC表型转换，阐明了ADAR1与HuR相互作用稳定MMPsmRNA并增加MMPs的表达和活性,为进一步研究AAA的发病机制与治疗AAA提供了新的思路。
该论文的第一作者是密苏里大学医学院的蔡敦鹏博士，陈仕友教授为本文的通讯作者。
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