北京手足癣医院电话 https://m-mip.39.net/woman/mipso_8593664.html首都医科医院刘巍审校本文刊选自《ESCCardiovascular中文版》第6期。原文出处：T.J.Guziketal.,COVID-19andthecardiovascularsystem:implicationsforriskassessment,diagnosis,andtreatmentoptions.CardiovascularResearch(),–.
COVID-19、炎症与细胞因子释放风暴
继肺部之后，免疫器官是受COVID-19第二大影响的系统。COVID-19患者的病理检查证实脾脏萎缩，淋巴细胞和中性粒细胞数量显著减少，以及坏死和出血。同样，淋巴结中淋巴细胞耗竭，CD4+和CD8+细胞数量减少。这与在重症病例中观察到的外周血淋巴细胞减少的现象相一致。令人感兴趣的是，在COVID-19患者体内观察到系统性IL-2、IL-6、IL-7、粒细胞集落刺激因子、C-X-C基序趋化因子10（C-X-Cmotifchemokine10，CXCL10）、趋化因子（C-C基序）配体2（C-Cmotifligand2，CCL2）和肿瘤坏死因子-α（tumournecrosisfactor-α，TNF-α）水平升高，这与细胞因子释放综合征（cytokinereleasesyndrome，CRS）的特征相对应。COVID-19中CRS的发生发展与COVID-19的严重程度相关。CRS是肿瘤免疫靶向治疗的一种并发症，特别是与嵌合抗原受体（chimericantigenreceptor，CAR）T细胞诱导的严重CRS相关。这也让人联想起噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（haemophagocyticlymphohistiocytosis，HLH）中提到的细胞因子特征。与后者的相似之处促使人们思考，COVID-19可能是继发性HLH的一种病因，伴细胞减少、骨髓中噬血细胞作用显著和纤维蛋白原浓度较低。为帮助识别出继发性HLH，已经引入临床分类。采用荧光激活细胞分选（fluorescence-activatedcellsorting，FACS）方法分析COVID-19活动期病例，结果也表明，T淋巴细胞过度激活，大部分为HLA-DR+和CD38+CD8+/CD4+T细胞以及CCR6+Th17CD4+细胞。在细胞*性T（CD8）细胞中观察到高浓度的细胞*性颗粒。因此，T细胞不受控制的过度激活可能部分解释了严重的免疫损伤，类似于动脉粥样硬化和其他心血管疾病。还应根据与心血管炎症易感性相关的性二态性考虑这些方面。
血清IL-6水平增高是CRS患者的共同特征。确实，在一项近期对武汉例患者的多中心回顾性分析中，循环IL-6水平是COVID-19死亡率的临床预测因子。IL-6是与动脉粥样硬化相关的心血管发病率和死亡率的重要生物标志物及潜在的治疗靶点。非常重要的是，托珠单抗靶向作用于IL-6受体（IL-6receptor，IL-6R），用于预防和治疗癌症疗法和HLH引起的CRS。托珠单抗在超过个国家被批准用于治疗类风湿关节炎（rheumatoidarthritis，RA）、幼年特发性关节炎（juvenileidiopathicarthritis，JIA）、Castleman病、巨细胞或高安动脉炎。其他的IL-6R靶向药物，如沙利鲁单抗，也有类似的潜在用途。因此，将其用于COVID-19治疗，可能对应对CRS具有吸引力。然而，在考虑免疫调节时，我们必须记住，首要问题是感染性疾病，而非癌症治疗的并发症。因此，必须仔细考虑它的潜在效能。
在中国最初疫情暴发期间，曾尝试使用托珠单抗来阻止COVID-19患者严重的CRS相关器官衰竭和死亡。在初始先导试验中，21例COVID-19重症患者接受了托珠单抗治疗。据中国国家卫生健康委员会报告，其中19例患者在两周内出院。该药物目前已在中国获得批准，用于治疗因COVID-19而出现严重并发症并显示血浆IL-6水平升高的患者。中国研究人员目前已经注册了多项有关托珠单抗的临床试验，预计很快就会招募COVID-19患者。部分列表包括：“一项托珠单抗治疗新型冠状病*肺炎（COVID-19）有效性和安全性的多中心、随机对照研究[Amulticenter,randomizedcontrolledtrialfortheefficacyandsafetyoftocilizumabinthetreatmentofnewcoronaviruspneumonia(COVID-19)]”（ChiCTR）；“托珠单抗与CRRT用于COVID-19中细胞因子释放综合征（CRS）治疗的比较[TocilizumabvsCRRTinManagementofCytokineReleaseSyndrome(CRS)inCOVID-19(TACOS)]”（ClinicalTrials.gov识别码:NCT）；“法匹拉韦联合托珠单抗治疗冠状病*疾病（FavipiravirCombinedWithTocilizumabintheTreatmentofCoronaVirusDisease）”（ClinicalTrials.gov识别码:NCT）。
同样，来自意大利的病例报告显示，在那不勒斯接受托珠单抗治疗的6例患者中，3例出现好转迹象。这促使一些研究开始评估采用单克隆抗体拮抗IL-6对COVID-19治疗的作用。例如，意大利药品管理局（ItalianMedicinesAgency，AIFA）批准了临床研究“托珠单抗用于COVID-19肺炎[TocilizumabinCOVID-19Pneumonia（TOCIVID-19）]”（ClinicalTrials.gov识别码:NCT）”。这项多中心、单臂、开放标签的II期研究将评估例COVID-19肺炎患者1个月的死亡率。研究纳入标准包括表现出呼吸窘迫综合征征象或在之前24小时内接受气管插管的患者。该研究将由位于那不勒斯的国家肿瘤研究所（InstitutoNazionaleTumoriIRCCS-FondazionePascale）领导。同样，一项干预性临床试验“托珠单抗（RoActemra）作为SARS-CoV-2感染伴重度多灶性间质性肺炎患者的早期治疗[Tocilizumab(RoActemra)asEarlyTreatmentofPatientsAffectedbySARS-CoV-2InfectionWithSevereMultifocalInterstitialPneumonia]”（ClinicalTrials.gov识别码:NCT），将在马尔凯地区招募30例受试者。在美国，“在COVID-19住院患者中评价Sarilumab的疗效和安全性研究（EvaluationoftheEfficacyandSafetyofSarilumabinHospitalizedPatientsWithCOVID-19）”（ClinicalTrials.gov识别码：NCT）刚刚开始，计划招募例患者；紧随其后的是另一项研究“托珠单抗预防非危重COVID-19肺炎住院患者临床失代偿[TocilizumabtoPreventClinicalDe
